Der trispezifische Antikörper iSB2001 hat das Zeugs zum game changer. Die Studie wurde erst vor 10 Wochen begonnen, also Anfang Oktober. Und die ersten Ergebnisse der Phase 1 Studie nach nur so kurzer Zeit sind mehr als vielversprechend. Dieser Antikörper der zweiten Generation zeigt bereits jetzt 80% Ansprechrate bei pentarefraktären Patienten inkl. vorheriger BCMA Behandlung (cart/bispez) . Und das Ganze mit deutlich veringertem Zytokinsturm, bei 50% nur in der leichtesten Stufe 1 feststellbar. Phase 1 ist natürlich noch ein langer Weg zum Produkt, und die Studie läuft in Australien. Sollte man beobachten

Danke an alle, die sich hier die Mühe machen und die neuesten Forschungs- und Behandlungsergebnisse zusammenfassen!
Mich baut das immer auf und es gibt mir auch Hoffnung und neue Motivation!
Wirklich Klasse!
Allen noch eine schöne Vorweihnachtszeit!

LG Nadine

Der trispezifische Antikörper iSB2001 hat das Zeugs zum game changer. Die studie wurde erst vor 10 Wochen begonnen, also Anfang Oktober. Und die ersten Ergebnisse der Phase 1 Studie nach nur so kurzer Zeit sind mehr als vielversprechend. Dieser Antikörper der zweiten Generation zeigt bereits jetzt 80% Ansprechrate bei pentarefraktären Patienten inkl. vorheriger BCMA Behandlung (cart/bispez) . Und das Ganze mit deutlich veringertem Zytokinsturm, bei 50% nur in der leichtesten Stufe 1 feststellbar. Phase 1 ist natürlich noch ein langer Weg zum Produkt, und die Studie läuft in Australien. Sollte man beobachten

CAR-T:

Mein Ziel war es, zu verstehen, warum CAR-T nicht die Heilung ist, die wir uns erhofft hatten, und warum es bisher nicht möglich war, eine dauerhafte Remission zu erreichen. Ich habe mir einige Vorträge mehrmals angesehen, und es gibt immer noch eine Menge, die ich überhaupt nicht verstehe. Aber ich versuche, das, was ich aus Patientensicht verstanden habe, weiterzugeben.

Viele Forscher beschäftigen sich mit dem Mechanismus der Resistenz gegen CAR-T und andere Therapien. Ich konzentriere mich nur auf CAR-T, weil ich denke, wenn ich das verstanden habe, kann ich auch andere Immuntherapien verstehen.

Es gibt viele Möglichkeiten, das Problem zu analysieren, aber es gibt zwei Hauptperspektiven:

A. CAR-T-Produkt
B. Tumor
Tumor lässt sich weiter untergliedern in Tumor, Tumormikroumgebung und Immunsystem.

A. CAR-T-Produkt:

Ich dachte immer, die ASZT-Therapie sei sehr kompliziert. Im Nachhinein und im Vergleich zu CAR-T ist sie eigentlich ganz einfach. Man tötet alles ab, lässt die Stammzellen zaubern und baut alles wieder auf.

Um CAR-T zu verstehen, hat ein Referent den Vergleich mit einem Auto gezogen, und ich denke, das ist kein falscher Ansatz. Hochtechnisches Produkt.

Ein CAR-T-Produkt enthält gentechnisch veränderte T-Zellen (CD4+ und CD8+), die auf ihrer Oberfläche CAR-Rezeptoren tragen. Diese CARs erkennen spezifische Antigene/Ziele, z.B. BCMA, GPRC5D etc. auf den MM-Zellen, binden an diese und zerstören sie.

Ein CAR-T-Produkt besteht aus 4 Hauptkomponenten:
1. Antigenbindungsdomäne (extrazellulär)
2. Hinge (Scharnier?)
3. Transmembran-Domäne
4. Signal-Domäne (intrazellulär)

Jeder Komponent hat Auswirkungen auf die Aktivität und das Toxizitätsprofil des Produkts.

Soweit ich verstanden habe, wird in jedem dieser Bereiche weiter geforscht, um die CAR-T-Produkte zu verbessern.

Ich persönlich würde mich freuen, wenn ich in Zukunft die CAR-T-Produkte zumindest auf dieser Ebene der Hauptkomponenten vergleichen könnte und nicht nur mit PFS und ORR.

Zum Beispiel, zielen sowohl Ide-Cel als auch Cilta-Cel auf BCMA-Proteine, aber sie unterscheiden sich strukturell. In der Antigenbindungsdomäne hat Ide-Cel eine einzelne BCMA-Zieldomäne, während Cilta-Cel zwei BCMA-Zielantikörper mit einer Domäne im Tandem hat. Dies erklärt wahrscheinlich die starke Bindung von Cilta-Cel an MM-Zellen.
Anito-Cel hat ein völlig neues Bindemittel. Es bindet und löst sich schnell vom BCMA-Ziel, was eine geringere Neurotoxizität zu erklären scheint.

Was das Zielantigen betrifft, so richten sich beide derzeit zugelassenen Produkte gegen BCMA, aber es sind auch Produkte mit anderen Zielen in der Pipeline. Es ist sehr schwierig zu sagen, welches Ziel das beste ist. Der Mechanismus von GPRC5D muss noch besser verstanden werden. Bei BCMA gibt es das Problem des löslichen BCMA (sBCMA) und das Parkinson-Risiko.

Hohe sBCMA-Werte verringern die Wirksamkeit von CAR-T-Produkten. Offenbar wird derzeit daran geforscht, dieses Problem mit einem Gamma-Sekretase-Inhibitor zu lösen. Gamma-Sekretase ist ein Enzym. Es spaltet BCMA von den Plasmazellen ab. Dies führt zu hohen Mengen an BCMA im Blut, die dann an die CAR-T-Zellen binden. Anstatt die MM-Zellen zu zerstören, werden die CAR-T-Zellen durch diese Bindung “müde” und sterben ab.

ashpublications.org/blood/article-abstra...irectedFrom=fulltext

Der Erfolg eines CAR-T-Produkts hängt unter anderem von dem Antigen ab, gegen das es gerichtet ist, von seinem Konstrukt, dem Herstellungsverfahren und von den T-Zellen des Patienten. Damit sind wir beim zweiten Teil des Problems.

B. TUMOR

Ich brauche nicht im Detail zu beschreiben, wie jeder Patient und jeder Tumor bei jedem Patienten anders ist. Dennoch bestehen Gemeinsamkeiten.

Es gibt zum Beispiel das Problem des Antigenverlustes. Die MM-Zellen entwickeln sich so, dass sie ohne die zielgerichteten Antigene überleben können. Ich dachte, das sei die Hauptursache für CAR-T-Rezidive, aber das scheint nicht der Fall zu sein. Zumindest nicht bei BCMA. Weniger als 5% der Rezidive sind auf den Verlust des BCMA-Antigens zurückzuführen.

Dann gibt es das Problem der Immunzellen-Erschöpfung.

Mit einer großen Tumorlast die Therapie zu beginnen, ist keine gute Idee. Eine Brückentherapie hilft. Aber während der Brückentherapie dürfen wir die T-Zellen nicht schwächen.

Eine Frage ist, können gute CAR-T-Zellen aus schlechten autologen T-Zellen hergestellt werden? Selbst wenn ja... werden sie in dieselbe schlechte Tumorumgebung zurückgebracht. Was das bedeutet ist mir nicht klar.

Wo ich für mich das größte Problem sehe, ist BCMA im Gehirn. BCMA wird in den Basalganglien exprimiert, einer Hirnregion, die an der Bewegungskontrolle beteiligt ist. Das ist anscheinend der Grund für die Parkinson-ähnlichen Symptome bei einigen Patienten.

MM CAR-T Produkte haben eine bessere Persistenz im Vergleich zu Lymphom CAR-T Produkten. Das klingt positiv, aber wegen BCMA im Gehirn bin ich mir nicht sicher. Ist es gut, wenn die CAR-T Zellen sehr lange im Körper bleiben und die ganze Zeit die Basalganglien angreifen?

Bei dieser ASH, und überhaupt im Moment, gibt es sehr viele “Optimierungs”- und “Kombinations”-Studien. Es sieht so aus, als ob ergänzende Therapien zur Verbesserung von CAR-T auch entwickelt werden. Ich freue mich schon darauf.

Ich habe viele Fragen. In der nächsten Zeit gibt es viele Post-ASH-Treffen, international, national und auch in Frankfurt! Ich bin sicher, dass ich bald viele Antworten finden werde.

Vergessen wir nicht... am Ende bekommen wir die Therapie, die zugelassen ist und die da ist. Anfangs war ich bereit, für die MM-Therapie ins Ausland zu reisen. Jetzt möchte ich nur in Frankfurt bleiben. Wenn wir hier Cilta-Cel haben, dann bekomme ich Cilta-Cel, wenn es hier eine Studie gibt, dann nehme ich an einer Studie teil.

Es gibt sehr viel Information über CAR-T im Internet. Als Patienten können wir nicht alles verstehen, aber versuchen können wir.

Ich wünsche Euch alles Gute, vor allem Gesundheit!

Danke liebe Sevil für die Mühe, die du dir machst!

Danke Sevil, für deine Arbeit und Information.

Wir haben ein Mitglied in der SHG, dem hatte Mann gesagt, das in den nächsten 2 Jahren große Fortschritte im Bereich der Car-T-Zellen Behandlung zu erwarten sind.