Hallo, Sevil,

vielen, vielen Dank für Deine ausführlichen Berichte vom ASCO-Kongress. Da steckt jede Menge Arbeit drin, und es zeichnen sich spannende Entwicklungen ab. Das freut mich sehr, denn ich denke spätestens 2-3 Wochen danach hauen die Heidelberger in Person von Prof. Raab eine Zusammenfassung raus. Und beim 23. Myelomforum in Würzburg am 04.07. gibt es dann sicher auch was vom ASCO und EHA-Kongress. Aber das ist eben aus ärztlicher Sicht das interessante.
Prof. Katja Weisel gibt, wie ich finde, immer gute Interviews ab. Sehr interessant die Sache mit den Risiko-Myelomen und den Hochrisiko-Myelomen - wir haben da einige Teilnehmenden in unserer SHG, die erst erfahren haben, dass sie Risikopatienten sind, als das MM nach 2 Jahren nach der autologen Stammzelltransplantation schon zurückkam. Da waren auch welche dabei, die wegen Unverträglichkeit von Lenalidomid gar keine Erhaltungstherapie mehr gemacht hatten, und in der Zeit fühlten sich sich natürlich fit und gut, klar, keine Nebenwirkungen vom L.
Ich jedenfalls lerne umso mehr, je öfter ich da etwas lese, von daher freue ich mich über Deine Beiträge. Aber pass auf Dich auf, kürzer geht es vielleicht auch, aber klar, was weglassen und was nicht?

Liebe Sevil,

vielen Dank für die Infos und die Mühe. Ist toll, dass sich da für HR MM Patienten etwas tut. Hoffe, dass die Quadrupel-Anwendung Standard wird und die Toxizität im Rahmen gehalten werden kann (was ja bei jedem unterschiedlich ist).

Ich staune auch immer wieder, was Myelom-Spezialisten alles wissen und rausfinden.

Lieber Callosum,

tatsächlich ist es nicht einfach zu entscheiden, was weggelassen werden soll und was nicht. Ich möchte auch darauf verzichten, vieles zu interpretieren. Das überlasse ich den Ärzten in Heidelberg und Würzburg. Ich hoffe, dass die Informationen, die ich weitergebe, helfen. Ich habe die Zusammenfassung über die Sequenzierung geschrieben. Ich möchte noch über MRD schreiben. Ich denke, das ist besonders wichtig für Standard-Risiko-Patienten, die irgendwann mit der Therapie aufhören wollen. Alles andere vielleicht ganz kurz, wenn es geht. Ich finde das Thema KI sehr interessant, aber vielleicht weißt du mehr darüber als ich.

ASCO-Online war jetzt eine gute Erfahrung. Ich habe es aber unterschätzt und ich habe mich überschätzt Normales Leben+Therapie+Erkältung+Kongress war ein bisschen zu viel. Nächstes Wochenende bin ich in Madrid bei der EHA. Meinen Laptop werde ich nicht dabei haben. Ich versuche von dort kurz zu berichten und danach vielleicht etwas länger zu schreiben.

Du hast recht, Heidelberg hat schon Post ASCO/EHA Meeting am 9.7. angekündigt. Dr. Elias K. Mai ist der Referent.
www.klinikum.uni-heidelberg.de/veranstal...nline-patientenforum

Myelomforum in Würzburg am 4.7. wird sicher auch interessant sein.
www.myelom.org/veranstaltungen/415-23-myelom-forum.html

Lieber Bernd (oder Frau von Bernd), es freut mich, dass Dir die Informationen gefallen. Tatsächlich gibt es im Bereich HR MM viel zu tun, aus vielen Gründen. Auch wenn man anfangs kein HR-MM hat, kann man durch Melphalan, Revlimid etc. genetische Veränderungen bekommen und zum HR-Patienten werden.

"Den Kurs festlegen: Sequenzierung der Immuntherapie beim Myelom"
"Charting the Course: Sequencing Immunotherapy for Myeloma"

Themen:
1. Integration der Verwendung bispezifischer Antikörper in den Behandlungsverlauf für Multiples Myelom (Meera Mohan, Medical College of Wisconsin, USA)
2. CAR-T-Zelltherapie für frühere Behandlungslinien für Multiples Myelom (Adam D. Cohen, University of Pennsylvania, USA)
3. Auswahl der nächsten Immuntherapie: Herausforderungen und Überlegungen (Samir S. Parekh, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA)

1. BISPEZIFISCHE ANTIKÖRPER (bsABs)

bsABs binden gleichzeitig an T-Zellen und ein spezifisches Zielantigen auf den Tumorzellen. Sie erleichtern den immunzellvermittelten Tod von Krebszellen. Die bsABs zielen auf verschiedene Tumorantigene ab:
BCMA: Teclistamab, Elranatamab
GPRC5D: Talquetamab

Wieder viele Studien, die ich leider nicht zusammenfassen kann. Ich nenne sie einfach. MajesTEC-1(Teclistamab), MAGNETISMM-3 (Elranatamab), MonumenTAL-1 (Talquetamab),

Wirksamkeit von Teclistamab in der Praxis aus Deutschland und den USA:
www-nature-com.translate.goog/articles/s...en-US&_x_tr_pto=wapp

www-nature-com.translate.goog/articles/s...en-US&_x_tr_pto=wapp

Dr. Mohann berichtete über ausgewählte bsABs in der Forschung:
Anti-BCMA: Linvoseltamab, ABBV-383
Anti-GPRC5D: Forimtamig
Anti-FcRH5: Cevostamab

Unter den AMM-Online Neuigkeiten gibt es eine ausführliche Information von Prof. Einsele zu diesem neuen bsABs:
www.myelom.org/neuigkeiten/1067-neue-bis...ultiplen-myelom.html

Soweit ich das beurteilen kann, scheinen alle vielversprechend zu sein.

Dr. Mohann hat auch über die Nebenwirkungen berichtet. Die lesen wir hier im Forum oft, dank vieler erfahrener Patienten, v.d. schreibe ich sie hier nicht auf.

Fazit:
* bsABs haben als Einzelsubstanz Wirksamkeit beim rezidivierten, refraktären Multiplen Myelom gezeigt und werden aktiv in frühen Linien untersucht.
* In frühen klinischen Studien mit bsABs beim Myelom gibt es Hinweise auf ein Infektionsrisiko, einschließlich infektionsbedingter Mortalität.
* Bei der Wahl einer bsAB-Therapie sollten Patienten-, Krankheits- und Behandlungseigenschaften berücksichtigt werden.
* Die Sequenzierung von T-Zelltherapien wird mit der kürzlich erfolgten Zulassung der CAR-T-Zelltherapie in den früheren Linien immer wichtiger.

2. CAR-T THERAPIE
Es gibt zwei zugelassene CAR-T Therapien in den USA und EU, beide an BCMA gerichtet, Cilta-cel und Ide-cel. Ein drittes CAR-T-Produkt ist in China zugelassen: Quecabtagene Autoleucel (Eque-Cel).
Die Studien: KaRMMA-3 (Ide-cel), CARTITUDE-4 (Cilta-cel)

Nebenwirkungen: Die lesen wir hier im Forum oft, dank vieler erfahrener Patienten, v.d. schreibe ich sie hier nicht auf.

Spättoxizitäten:
* Zytopenien
* Infektionen
* Sekundäre Malignome, z. B. MDS/AML, sehr selten T-Zell-Lymphome

Die Leitlinien und Empfehlungen zu CAR-T wurden kürzlich veröffentlicht. Leider kostet das Dokument. Aber für uns ist es vielleicht nur hilfreich, die Namen der wichtigsten MM-Ärzte und Ärztinnen zu kennen. Aus Deutschland haben wir Prof. Einsele und Prof. Weisel. Die IMWG ist eine gute Gruppe, der man folgen kann.

www.thelancet.com/journals/lanonc/articl...(24)00094-9/abstract
„Konsensrichtlinien und Empfehlungen für die Behandlung und Reaktionsbewertung der chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapie in der klinischen Praxis bei rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom: ein Bericht des Immuntherapieausschusses der International Myeloma Working Group“

Dr. Cohen berichtete über einige klinische Studien von CAR-T in der Frontline, z.B.

* GC012F BCMA/CD19 dual targeted FastCAR-T cells for high-risk NDMM.
VRD X2 => CAR-T Cells
100% ORR
96% sCR
100% MDR- nach 6 Monaten
* KarMMa-2 Kohorte 2C
74% CR
61%nMDR- nach 12 Monaten
* CARTITUDE-2 Kohorte D
94% PFS nach 18 Monaten
* BMT-CTN 1902 Phase 2
* KarMMa-9 Phase 3
* CARTITUDE-2 Phase 2 (Kohorten D, E, F)
* Weitere laufende Phase 1/2-Studien in China

Fazit:
BCMA/CAR-T-Zelltherapien sind besser als Standardtherapien bei frühem rezidiviertem MM
Zytokin-Syndrome und ICANS vorhersehbar und überwiegend niedriggradig
Achten Sie auf verzögerte Zytopenien, Neurotoxizität und Infektionen
CAR_T-Zellen erscheinen als Konsolidierung der Erstlinientherapie vielversprechend
Herausforderungen: Prädiktoren für Reaktion/Resistenz, Sequenzierung von Therapien, Überwindung von Zugangs-/Kostenbarrieren

1/2

3. SEQUENZIERUNG DER IMMUNTHERAPIE

Leider gibt es Rückfälle nach CAR-T und bsABs. Deswegen ist es wichtig zu verstehen wie die Sequenzierung der T-Zell Therapien bei MM funktionieren kann.

A. Rückfall nach CAR-T
PFS (12-36 Monate) für zugelassene CAR-Ts. Therapiepause bis zum Rückfall. Eine sofortige Reinfusion desselben CAR-T Produkts ist nicht wirksam, ein Wechsel zu einem anderen Anti-BCMA-CAR-T ist möglich.
Der Zeitpunkt der nächsten CAR-T nach vorheriger BCMA-Therapie ist wichtig – längere Intervalle sind besser. Eine stark proliferierte Krankheit spricht weniger auf die 2. CAR-T an.
Die Patienten bekommen auch Zytopenien. In diesem Fall ist ASZT eine gute Option.
Da diese Patienten eine Zeit lang keine Therapien erhalten haben, kommt es zu einer geringeren Erschöpfung der T-Zellen. Deshalb funktionieren bsABs gut.

B. Rückfall nach bsABs
PFS (12 Monate) für zugelassene bsABs. Die Patienten sind kontinuierlich in Behandlung. Rezidive treten während der Behandlung auf. Zunehmender Antigenverlust, Mutation durch Selektionsdruck. Im Moment gibt es zwei Optionen für Antigen-Targeting - deswegen ise ein Wechsel möglich (BCMA, GPRC5D)
CAR-T ist möglich, wenn BCMA++ (kann sBCMA (lösliches BCMA) testen)
ASZT kann als Brücke zu CAR-T oder bsAB dienen.
Immunumgebung - regulatorische T-Zellen können Resistenzen verursachen (Auswirkungen auf Kombinationstherapie in der Zukunft).

Er berichtete über eine Studie über „Interventionen und Ergebnisse bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Salvage-Therapie nach BCMA-gerichteter CAR T-Therapie erhalten.
ashpublications.org/blood/article/141/7/...mes-of-patients-with

Sie untersuchten 79 von 140 Patienten, die nach einer BCMA-gerichteten CAR-T-Behandlung einen Rückfall erlitten hatten. Bei 35 Patienten, die anschließend eine T-Zell-Therapie (CAR T oder bispezifischer Antikörper) erhielten, lag die Ansprechrate bei 91,4 % und das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Patienten, die eine autologe/allo-Stammzelltransplantation erhielten, erreichten ein Gesamtüberlebensdauer von 23,2 Monaten. Bei den Patienten, die Doppel- oder Dreifachtherapien erhielten, war die PFS mit 3,5 Monaten jedoch nicht so gut.

Er berichtete über einige weitere Studien, darunter:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38429087/

Dies zeigt auch, dass CAR-T und bispezifische Präparate wieder die beste Leistung erbringen.

bsAB Therapie nach CAR-T ist erfolgreich. Sowohl Teclistamab als auch Elranatamab zeigten >50 % ORR nach vorherigem BCMA-CAR-T.

Was ist mit Patienten, bei denen bsABs versagen? Auch hier schnitten Patienten, die weitere CAR-T und bispezifische Präparate erhielten, im Vergleich zu Menschen, die eine Chemotherapie erhielten, viel besser ab.

Jetzt werden bispezifische Substanzen kombiniert … z. B. Tal+Dara in TRIMM 2 oder Tal+Tec oder Tal+Pom. Beeindruckende Reaktionsraten. Besser als nur Tal. Dara reduziert T-Reg-Zellen. Durch die Reduzierung des Resistenzmechanismus wird die Dauerhaftigkeit der Reaktion erhöht.

Resistenzmechanismen gegen T-Zell Therapien:
Wenn CAR-T funktioniert, erhalten wir eine gute Tumorantigenerkennung, CAR-T-Zellaktivierung und Aktivierung der Tumormikroumgebung. Wenn CAR-T versagt, haben wir einen Antigenverlust, der durch den Wechsel zu einem anderen Antigen oder die Verabreichung einer Kombinationstherapie, z. B. eines zweiten bispezifischen Wirkstoffs, überwunden werden kann. Wenn die CAR-T-Zellen erschöpft sind, können wir den Zeitpunkt der Therapie verschieben, autologe Stammzellen verabreichen oder in Zukunft neuere Checkpoint-Inhibitoren einsetzen, die ebenfalls eingesetzt werden könnten. Um die immunsupprimierende Tumorumgebung zu überwinden, könnten wir Daratumumab, Chemotherapie oder neuere Therapien verwenden.

Fazit:
* Optimismus bei der Sequenzierungstherapie
* Das Versagen eines bispezifischen Antikörpers oder CAR-T schließt eine Reaktion auf einen anderen nicht aus
* CAR-T-Rettung durch bispezifische Antikörper ist im Allgemeinen erfolgreicher als umgekehrt
* Resistenzmechanismen sind wichtig. Antigenexpression prüfen – lösliches BCMA kann ein Ersatz sein. Wiederholter Selektionsdruck durch bispezifische Antikörper kann zu mehr Antigenverlust führen
* Timing und T-Zell-Fitness sind wichtig. T-Zell "Ruhe" verbessert Fitness. Rezidiv nach kurzer Zeit kann auf aggressivere Krankheit hinweisen. ASZT kann Patienten retten und möglicherweise eine Brücke zur nächsten T-Zell-Umleitungstherapie bilden
* Klinische Merkmale bleiben für die Entscheidungsfindung wichtig – Gebrechlichkeit, Krankheitstempo, Infektionsrisiko usw.
* Kombinationstherapie wird die Ergebnisse in Zukunft wahrscheinlich verbessern

Meiner Meinung nach... ist die Sequenzierung nicht festgelegt. Da jeder Patient MM anders erlebt, werden unsere Ärzte auch individuelle Entscheidungen für uns treffen. Trotzdem ist es wichtig zu wissen, was z.B. ein Antigenverlust ist. Die Myelomzellen können ohne BCMA-Protein weiter leben. Die T-Zellen können die Myelomzellen dann nicht erkennen und abtöten. Wenn also Teclistamab (Anti-BCMA) nicht wirkt, dann könnte Talquetamab (Anti-GPRC5D) wirken. Bei einer Freundin von mir war das der Fall. Im Nachhinein verstehe ich es jetzt.

Dr. Parekh arbeitet bei einem Forschungsinstitut, wo man testen kann, ob die Myelomzellen noch BCMA haben oder nicht. Dr. Mohan arbeitet in der klinischen Praxis, wo dies nicht möglich ist. Therapieentscheidungen werden auch durch solche Tests beeinflusst.

2/2

Gibt es eigentlich Fortschritte in der Ursachenforschung, z.B. in welchen Nischen Myelomzellen überleben und wo die Myelomzelle 0 entstand?