Hallo, Logopädin,

kannst Du mir bitte mitteilen, aus welcher Studie hervorgeht, dass es einen Mehrwert von Lenalidomid über drei Jahre hinaus bei allen MM-Patienten nicht gibt? Der wichtigste Mehrwert von L in der Erhaltungstherapie ist m.E. dabei die Dauer des Progressionsfreien Intervalls (PFS). Ich kenne nur eine Studie, in der es Hinweise darauf gibt, dass die Wirkung von L nach 4-5 Jahren nachlässt, und das früher in der Untergruppe der MM-Patienten mit MRD-Negativität nach der ASZT.
Ich kenne an aktuellen Studien nur diese: Defining the Optimal Duration of Lenalidomide Maintenance after Autologous Stem Cell Transplant - Data from the Myeloma XI Trial.
Charlotte Pawlyn, Tom Menzies, Faith E Davies, Ruth M. de Tute, Rowena Henderson, Gordon Cook, Matthew W Jenner, John R Jones, Martin F. Kaiser, Mark T Drayson, Roger G Owen, David Cairns, Gareth J. Morgan, Graham Jackson
Quelle: Blood (2022) 140 (Supplement 1): 1371–1372.
doi.org/10.1182/blood-2022-165376
Die Ergebnisse dieser randomisierten Studie (1278 Patienten) zeigen ein sehr differenzierte Bild im Hinblick auf das Progressionsfreie Intervall und das Rezidiv-Risiko für unterschiedliche Gruppen von MM-Patienten. Und das ist ja auch nicht anders zu erwarten, schließlich haben wir alle ein individuelles MM. Die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid war mit einem signifikanten PFS-Vorteil verbunden, das mediane PFS nach Randomisierung betrug 64 Monate für diejenigen, die Lenalidomid erhielten, gegenüber 32 Monaten für diejenigen, die nur beobachtet wurden. Es gab mehr Evidenz für den Nutzen einer längeren Erhaltungsdauer von Lenalidomid bei Patienten mit MRD+ zu Beginn der Erhaltungstherapie als bei Patienten mit MRD-. Anmerkung von mir: Leider ist eine MRD-Diagnostik ja noch kein Standard nach der Stammzelltransplantation, so dass die meisten von uns schlichtweg nicht wissen können, ob sie wirklich MRD- (und nicht nur VGPR oder CR) waren.
Ein weiteres Ergebnis: In dieser Analyse gibt es eindeutige Hinweise darauf, dass die Fortführung der Lenalidomid-Erhaltungstherapie über 3 Jahre hinaus mit einem verbesserten PFS verbunden ist, was die jüngsten Ergebnisse der DETERMINATION- und STAMINA-Studien unterstützt. Es scheint jedoch eine Zeit nach der ASCT zu geben, in der die fortgesetzte Erhaltung möglicherweise keinen anhaltenden Nutzen mehr gegenüber der Beobachtungsgruppe hatte. Die aktuelle Analyse legt nahe, dass die Auswirkungen zwischen 4 und 5 Jahren bei allen Patienten nachließen, früher in der Untergruppe der Patienten mit MRD- nach ASCT. Eine kontinuierliche Langzeitnachverfolgung dieser und anderer Studien ist erforderlich, um den optimalen Zeitpunkt festzulegen, zu dem eine randomisierte Studie zum Absetzen oder Fortsetzen der Erhaltung durchgeführt werden sollte.

Natürlich hat L viele Nebenwirkungen, und jeder muss für sich selbst entscheiden, ob dies seine Lebensqualität soweit beeinträchtigt, dass er das Zeug lieber absetzt. Bei mir waren es Fatigue, merkwürdigerweise Verstopfung und zeitweise auftretende Hautirritationen. Aber diese blieben für mich im Rahmen des Erträglichen und waren ebender Preis, denn ich für meine Remission zu bezahlen hatte. Ich persönlich bewerte daher die Konsequenzen und Risiken des Absetzens von L in der Erhaltungstherapie differenziert. Wirklich belastbare Zahlen, mit welcher Art von MM ein Absetzen risikolos ist, gibt es außer denen in o.a. Studie nach meiner Kenntnis noch nicht - schön wärs, aber vielleicht hast Du da ja wirklich bessere Studien gefunden. Biomarker oder ähnliche Kennwerte, die - je nach Art des MM - ein geringes Risiko beim Absetzen erlauben, sind mir ebenfalls nicht bekannt. So bleiben es m.E. eben immer glückliche Einzelfälle, bei denen ein Absetzen von L die Remissionszeit nicht verkürzt. Wenn wir da schon über Einzelfälle reden: In unserer SHG nehmen dann doch einige Teilnehmende L schon langjährig ein (sie vertragen es aber auch gut), bei 2 Teilnehmenden ist das bisher die einzige Behandlung nach der ASZT gewesen (9 Jahre und 10 Jahre CR). Ich selbst durfte mich unter L über 7 Jahre Remission freuen, ein guter Freund von mir, der seine Diagnose 2019 bekommen hatte, leider nur über knapp 5 Jahre, weil er L wegen extremer Nebenwirkungen frühzeitig absetzen musste - er selbst sieht es im Nachhinein im Vergleich mit mir jetzt so, dass ihn das Absetzen von L 2 Jahre Remission gekostet hat.

Ich möchte an dieser Stelle darauf hinweisen, dass eine Kostenzusage für eine Behandlung mit dem CAR-T-Zellprodukt Cilta-Cel in der Zweitlinie (Kosten momentan so um die 300.000 Euro), also nach dem ersten Rezidiv, von den Kassen nur gewährt wird, wenn eine Refraktärität für L nachgewiesenermaßen vorliegt. Diese ist natürlich nicht gegeben, wenn L abgesetzt worden ist.

Man sollte halt bei steigenden Werten Lena gleich wieder einnehmen, und nicht abwarten, bis wieder ein Crab Kriterium erfüllt ist. Dann sieht man ja, ob das Myelom gestoppt werden kann auf niedrigem Level, oder eben nicht, und man braucht dann keine salvage Therapie vor den CART Zellen. Das Nebenwirkungsprofil bei Lena ist m Vergleich zu potenteren Mitteln wie BI-AK oder CART noch vergleichsweise harmlos.

Hallo, miregal,

ich hoffe nicht, dass im Umkehrschluss jetzt Wagemutige auf die Idee kommen, man könne L einfach mal so absetzen und bei steigenden Blutwerten oder dem Auftreten von CRAB-Kriterien schnell wieder ansetzen, um ein neu aktiv gewordenes MM wieder einzufangen. Erstens gibt es ja immer eine unkalkulierbare Latenzzeit zwischen dem Absetzen von L und der Aktivierung eines MM, zweitens kann ein MM auch lochfraßmäßig am Knochen aktiv sein, ohne das Blutwerte großartig auffällig sind (das sieht man dann eben nur im CT), drittens gelingt das Einfangen eines neu aktivierten MM mit L nicht immer. Und überhaupt sind die Kontrollfrequenzen z.B. über das Blut so feinmaschig gar nicht zu machen, als das der genaue Zeitpunkt festgestellt werden kann, ab wann L wieder angesetzt werden müsste.

Mir wurde seinerzeit von der Onkologin erklärt, dass man bei einem Rezidiv zuerst mit der letzten Therapie es erneut versucht. Das macht natürlich nur bei einer abgesetzten Therapie Sinn (wie es bis vor 5-7 Jahren noch üblich war). Deshalb meine obige Schlussfolgerung. Die heutige Mindesterhaltung über 3-4 Jahre fängt dann eh alle Hochrisikofälle ab, bei MRD- und Standardrisiko wäre dies vielleicht gar nicht nötig. Aber man weiß es eben nicht vorher, welcher Subklon noch vorhanden ist und sich degradiert hat und zum Agressiven mutiert. Der wird dann eben solange Lena wirkt flach gehalten. Wer langsam aus dem MGUS in die Therapiepflicht kam, hat vielleicht noch gar keine aggresiven Mutationen, und bei MRD- dauert es dann auch ohne Erhaltung viele Jahre, bis sie wieder nachweisbar sind (von <10^-6 bis Behandlungsbedürftig (50%) ist schon recht lange. (Bsp. bei einer Verdoppelung der Krebszellen alle 3 Monate dauert es 19*3 Monate bis wieder 50% Krebsanteil im Knochenmark erreicht ist (Mathematisch 2er Logarithmus aus dem Anfangs- zu Endverhältnis mal der Verdoppelungszeit). Macht 4.5 Jahre. Bei 10-7 und 4 Monate für die Verdoppelung sind es schon 22*4 Monate, also fast 8 Jahre.))) Daraus sieht man, dass man das mit einer MRD+ oder schlechter gar nicht erst probieren sollte.

Hallo, miregal,
wenn ich das mit der MRD- bei der Car-T-Zelltherapie so verfolge, scheint mir das, zumindest bei dieser Therapie, kein Garant für eine lange Remission zu sein, wenn auch ein starker Hoffnungsschimmer dafür. Sie überprüfen auffällig oft, ob diese MRDnegativ anhaltend ist.

Ich kann ja Deinem Gedankengang gut folgen, aber hast Du eine Erklärung dafür, dass bei Einigen das Myelom trotz MRD- ziemlich schnell zurück kommt?

Die KMP erwischt doch immer nur die Zellen an einer Stelle des Körpers. Wird es da so anders sein als bei den Proben für die Zytogenetik? Das Ergebnis ist genau für diese Stelle des Körpers? Anders könnte ich mir das jetzt nicht erklären und unsere Myelomspezialistin schien mir auch dieser Auffassung zu sein.

Lieber Gruß- Eva

Hallo Eva,
es ist richtig dass die MRD Bestimmung aus einer Biopsie nur den gewählten Punkt analysiert. Das ist auch bei vielen der Patienten so ok, weil dies der Prozentsatz ist, bei dem die Myelomzellen sich diffus im Knochenmark ausbreiten. Ganz anders bei einem Plasmozytom und extramedullärem Befall, wo sich entweder gar keine oder nur Herde im Knochenmark befinden. Es gibt auch Untersuchungen, die MRD- mit Ergebnissen aus MRT bzw PETCT verglichen- und da gibt es durchaus Abweichungen.
Die schnelle Rückfallrate ist darauf wie bei anderen späten Therapien darauf zurückzuführen, dass resistente Klone übrigbleiben. Je weiter das Myelom fortgeschritten ist, umso heterogenr sind die Myelomzellen durch die fortschreitenden Mutationen. Und eben auch aggressiver werdend, was die Vermehrung angeht. Wird CART erstmal bei der Erstbehandlung bei fitten Patienten ohne Hochrisiko angewendet, wird die Statistik anders aussehen.